百图生科发布RNAGenesis｜助力RNA药物设计迈入新时代
近日，百图生科（BioMap）携手斯坦福大学丛乐教授，普林斯顿大学王梦迪教授，张载熙博士后等多个团队共同发布了整合序列理解、结构预测和从头设计的RNA基座大模型——RNAGenesis。该模型成功设计出靶向亲和力达4.02 nM的高效适配体分子，并实现CRISPR基因编辑效率最高提升2.5倍，为RNA药物研发提供全新范式，助力RNA药物研发提效增速。该研究以《RNAGenesis: A Generalist Foundation Model for Functional RNA Therapeutics》为题发表在预印本平台上。 破局：RNA药物设计的“智能引擎” 非编码RNA在基因调控中扮演重要角色，但其“序列-结构-功能”的复杂关系长期制约理性设计。传统方法耗时费力，犹如“大海捞针”。基于百图生科xTrimo大模型平台，深度融合AI设计与湿实验验证，百图生科与合作团队构建了一个赋能RNA分子理性设计的通用基座模型-RNAGenesis： 技术内核：混合标记破解RNA密码 RNA仅有4种核苷酸，词表过小导致迁移NLP模型时表征能力受限。RNAGenesis首创混合N-gram标记化技术，通过多尺度卷积核，同时捕获单核苷酸特征与功能性保守模组（3-5nt）。相比传统方法，模型收敛速度提升，关键任务预测精度显著突破：APA位点预测 𝑅²=89.03 、非编码RNA分类准确率 97.82% 、核糖体负载预测 𝑅²=85.83。 应用突破：从算法到疗法 适配体设计：稳定与亲和兼得 适配体分子凭借其可编程性与靶向蛋白的高亲和力特性，成为治疗学、诊断学和合成生物学的强大工具。RNAGenesis设计的适配体序列与天然适配体相比，序列同源性更高，且具有更低的最小自由能和优化的GC含量。其中RGen-aptamer-8和RGen-aptamer-9对IGFBP-3靶标蛋白结合亲和力低至4.02 nM和6.06 nM，显著优于传统实验筛选的得到的分子（11.6 nM）。 基因编辑：sgRNA效率跃升 通过对生成序列的严格筛选，RNAGenesis生成了相比于其他模型更高质量的候选序列，并大幅提升了CRISPR-Cas9系统的基因编辑效率。 RNAGenesis对排名靠前的骨架序列进行了实验验证：在内源性位点的验证中，RGen-6骨架在多种sgRNA剂量条件下均实现了对B2M和AAVS1基因更有效的敲除，例如在AAVS1中等剂量条件下，效率提升约2倍。在需要更复杂RNA设计的引导编辑中，RGen-6相较于野生型pegRNA，将效率提高了最高1.2倍。 RNATx-Bench 该项目还构建包括超过10万实验数据的RNATx-Bench，囊括siRNA, circRNA, shRNA, ASO等RNA药物模态。RNAGenesis以1B参数，在下游任务预测指标上，超过Evo2 40B等模型。例如，RNAGenesis将shRNA候选药物的预测准确率提升了超过 10%。在ASO与siRNA的效力预测上，对几乎所有关键临床靶点预测中展现出超过所有baseline方法的能力。 未来，百图生科将继续深耕生物计算与实验技术的融合创新，以xTrimo系列大模型为基石，赋能全球生命科学领域的突破性探索。我们期待与更多志同道合的科研机构及产业伙伴携手，共同应对生命科学领域的复杂挑战。 合作联系：info@biomap.com 了解项目： Biorxiv: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.30.630826v3 Github: https://github.com/zaixizhang/RNAGenesis 王梦迪教授：https://ece.princeton.edu/people/mengdi-wang 丛乐教授：https://profiles.stanford.edu/186687 张载熙博士后：https://zaixizhang.github.io/
