多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种起源于骨髓中浆细胞的血液系统恶性肿瘤，其发病机制是骨髓浆细胞发生恶变异常增殖，导致单克隆免疫球蛋白的过度产生，从而引发骨骼病变、肾功能衰竭、贫血和高钙血症等临床并发症^[1]。在过去的几十年中，诸如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体等新型药物已显著提高了MM患者的缓解率和总生存期。目前，MM患者的中位总生存期为5年。低风险的I期患者有82%能够存活5年，但大多数I期患者最终会产生耐药性，对治疗产生抵抗，并转变为高风险患者；而高风险的III期患者仅有40%能够存活5年，III期患者通常会对初始治疗无反应或容易早期复发^[2][3]。由此可见，MM的复发是不可避免的结果，这表明目前治疗MM的首要策略是探索新的靶点，以延长多发性骨髓瘤患者的生存期^[4]。

多发性骨髓瘤示意图^[5]

FcRH5，又称为FcRL5、IRTA2或CD307，其基因位于1q21染色体断裂点。FcRH5仅在B细胞谱系中表达，从B细胞发育的前B细胞阶段开始出现，并且随着B细胞的逐步成熟，其表达水平呈现出逐渐上升的趋势，这一过程一直持续到B细胞发育为初始B细胞以及进一步分化为浆细胞^[6]。

FcRH5是属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的I型跨膜糖蛋白，编码977个氨基酸，其胞外段包含9个lg样结构域，胞内含有1个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）和2个抑制基序（ITIM）^[7]，在调节B细胞活性中发挥双重作用，既能激活也能抑制免疫反应。当FcRH5与B细胞抗原受体（BCR）交联时，它可以通过其ITIM招募SHP-1（蛋白酪氨酸磷酸酶），降低酪氨酸磷酸化水平，防止免疫过度；相反，FcRH5也可以促进B细胞的激活和分化。与BCR共刺激后，FcRH5可以增强初始B细胞的增殖和分化，该激活功能与Lyn（Src家族激酶）招募到FcRH5的ITAM有关。激活和抑制信号之间的平衡，由SHP-1和Lyn等分子介导，决定了B细胞激活的结果，并有助于维持免疫稳态。而当FcRH5表达失控后，它可能会促成B细胞恶性肿瘤的发生^[8]。研究发现，FcRH5在MM患者浆细胞中的表达水平显著高于正常B细胞^[4]。流式细胞术分析显示，在MM患者的骨髓浆细胞样本中，FcRH5的表达比GPRC5D和BCMA更为普遍^[9]，FcRH5因此被鉴定为治疗MM的又一个潜力靶点。

FcRH蛋白结构^[7]

FcRH5基因有三种不同的mRNA亚型（FcRH5a、FcRH5b和FcRH5c），FcRH5c即为前文所述的跨膜蛋白；FcRH5a是一种分泌型蛋白，含有8个Ig样结构域，C端有13个独特的极性的氨基酸；FcRH5b是一种糖鞘磷脂酰肌醇（GPI）锚定的膜蛋白，其前6个Ig样结构域后面接了一个含有GPI附着信号的肽段（32个氨基酸）。基于三种不同亚型的结构特征，Ig样结构域9成为FcRH5独特的胞外域^[10]。此外，研究表明，在MM患者的恶性浆细胞中，会分泌大量的可溶性FcRH5a，进一步提示治疗性抗体应特异性靶向跨膜形式FcRH5c的lg样结构域9。

FcRH5的三种不同亚型^[10]

RG-7598（DFRF4539A）的临床被迫终止也证实了靶向lg样结构域9的重要性，该药物是由Genentech开发的一款靶向FcRH5的ADC药物，曾进入过临床I期，在异种移植模型中表现出显著的疗效，但临床结果显示患者的缓解率普遍较低。DFRF4539A失败的原因之一即为多发性骨髓瘤患者血液中可溶性FcRH5a水平的升高，可能导致DFRF4539A与跨膜型FcRH5c的结合减少，从而影响药物的作用效果^[11]。该药物的临床失败为后续FcRH5药物的表位设计提供了重要启示。

目前，靶向FcRH5的药物类型主要集中在T细胞依赖的双特异性抗体（T cell-dependent bispecific antibody, TDB）、ADC和CAR-T。进展最快的当属前文提及的Cevostamab（BFCR4350A），它是一款TDB药物，靶向骨髓瘤细胞上的FcRH5近膜结构域和T细胞上的CD3。在抗体开发过程中，研究人员设计了三款靶向FcRH5不同区域（近膜区域、中心区域和远端区域）的TDB（如下图），研究结果显示，近膜域的表位对于抗FcRH5×CD3 TDB形成有效的免疫突触以及发挥杀伤作用是必需的^[1]。一项初步临床活性和安全性的试验结果显示，Cevostamab单药治疗在大量接受过预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中显示出潜在的疗效^[4]。

Cevostamab识别FcRH5近膜结构域^[1]

FcRH5作为一个极具潜力的MM治疗靶点，为MM的治疗提供了更多的选择性和可能性。恺佧生物供应高品质的FcRH5和FcRH5近膜域Domain蛋白，覆盖多个种属和多种标签设计。在抗体开发过程中，除了可采用FcRH5全长胞外区外，也可以采用近膜域Domain蛋白进行免疫、筛选，以得到更具杀伤力的抗体。

数据示例：

Immobilized Human FcRH5, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-FcRH5 Antibody, hFc Tag with the EC₅₀ of 5.4 ng/ml determined by ELISA (QC Test).

Immobilized Human FcRH5 Domain, His Tag at 0.5 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-FcRH5 Antibody, hFc Tag with the EC₅₀ of 8.1 ng/ml determined by ELISA (QC Test).

Immobilized Cynomolgus FcRH5 Domain, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-FcRH5 Antibody, hFc Tag with the EC₅₀ of 21.3 ng/ml determined by ELISA (QC Test).

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