以下文章来源于同写意 ，作者写意君
同写意.
一个以新药创制为核心，汇集国内一流研发精英的大型交流与价值分享平台。“同筑技术人生路，写意中国新药魂”是同写意的初衷与愿景。秉承汇集“一线、一流”，讲求“实用、实在、时效”的原则。
在经历几年的沉淀与蛰伏，CGT行业正迎来一个全新的破局点——当真正意义上的技术风口出现，整个领域仿佛被重新焕活。体内CAR-T（in vivo CAR-T）因其off-shelf的通用型生产方式，且无需清淋，吸引着众多巨头抢滩投资布局，不断将这一赛道热度推向新的高峰。这场以“体内编程”为核心的细胞治疗范式革命，正凭借其重塑治疗范式的磅礴潜力，以纵横捭阖之势，站在爆发的临界点。
君联资本执行董事戚飞透露，从临床前CRO了解到的不完全统计数据，目前中国可能有超过160家企业在做in vivo CAR-T的毒理安评动物实验，预计今年年底至少有20条管线走到IIT阶段。
当东方创新基因与这场最尖端的“体内编程”革命交融激荡，我们看到，涌进这一赛道的公司创始人背景愈发多元：深耕细胞治疗的来了，专注mRNA技术的来了，精于抗体药物研发的也来了……
当方向已成行业共识，是否要押注这一新风口，仍考验着每一家企业的战略定力——是放弃前期积淀全力投入，还是因路径依赖难以转身？怎么投入和分配资源，关乎公司策略选择。
LNP与慢病毒两大主流技术路线，应如何理性选择与优化？这与公司的适应症选择相关，也与创始团队背景相关，既有经验可能是基础，但亦可能成为另条路线的有力支撑。
在资本寒冬期，in vivo CAR-T是不是抬升公司估值的好故事？于投资人而言，又该以怎样的逻辑对其进行估值？应该选择哪条路线进行投资布局？
2025上海未来细胞疗法决策者峰会期间，在9月17日晚举办的体内CAR-T疗法开拓者研讨会上，经由中国食药促进会副会长、同写意创始人/董事长程增江的“灵魂拷问”，我们真实洞悉细胞治疗决策者们曾经有过的纠结、迷失，也理清他们在策略与路径选择背后的考量、实践。
这也更加充分说明：在in vivo CAR-T火到天际的当下，这样一场行业大思辨恰逢其时——思路会在拷问中越辩越明，道路会在未来越走越宽。
程增江
中国食药促进会副会长，同写意创始人/董事长
CAR-T疗法自2017年首获FDA批准以来，一直被视为肿瘤免疫治疗的“明星选手”。然而，高昂的价格、复杂的生产工艺、受限的适用范围，也让它的普及之路充满挑战。In vivo CAR-T通过病毒或非病毒载体，直接在患者体内将内源性T细胞原位改造为CAR-T细胞，无需体外分离、扩增和回输，将治疗流程从数周压缩至数天，成本也有望大幅下降。程增江把首个问题抛给了星奕昂生物创始人、董事长兼CEO王立群：此前一直做iPSC-CAR-NK通用现货型细胞产品，现在in vivo CAR-T的风口来了，这是一个“酸葡萄”还是“甜葡萄”？吃还是不吃？王立群表示，对于一个新事物，不管是ADC还是TCE都是建立在临床数据的基础上，in vivo CAR-T也同样基于EsoBiotec等公司的临床数据，“作为身处行业中的人无动于衷显然不对，但要入场也得掂量掂量自己有什么能力。”他也坦言，“我们到现在做的时间不到一年，也是因为掂量了好久”。蓬勃生物董事长朱力则分享了一家in vivo CAR-T国内头部企业果断转型的经历：该公司在CAR-NK领域投入两年时间和不少资金后，发现并不占优势，因此果断决定将全部资源转向in vivo CAR-T，结果在后两年实现了弯道超车，成为国内最早走上临床的in vivo CAR-T公司。因此，“如果这个风口已经过去了，你还不如 let it go”。这种选择非常艰难，在很多创始人看来，已经投入资源的项目就像自己亲生的孩子，“创始人最难的事就在于，往往凡是我做过的，我花了钱的我一定不舍得放。” 而在朱力看来，这种选择不改道的错误往往会决定一个公司的生与死，成与败。博生吉医药创始人、董事长兼CSO杨林明确表示，在投入in vivo CAR-T的同时，不会放弃其专注的γδT细胞治疗领域。“γδT有它特殊应用的场景，用in vivo CAR想生成大量的CAR-Vδ1是非常困难的。我们看中γδT的原因是因为它能归巢，它能解决肿瘤抗原抑制性”。相比以上企业的明确态度，一些企业的观望态度也颇具代表性，有企业创始人表示，“这个领域的一些技术水很深，要做好并不容易，要耐着性子做扎实，而不是轰轰烈烈地往前赶，看到这个领域里面还有哪些不足的地方，我们还是要把它分析透了再往前走。”当一个风口来临，行业态度分化正前所未有，有人全力拥抱，有人谨慎观望，也有人坚守特定领域。随着in vivo CAR-T研发热情持续高涨，一个根本性的问题也愈发清晰：它究竟是颠覆传统的“终极答案”，还是众多创新技术拼图中的重要一块？过去半年时间，很多企业都面临这样战略转型与决策的过程，当创新方向确立，真正的挑战才刚刚开始，资源投入多寡、精力如何分配也同样考验企业决策者，毕竟这决定了公司管线的上限与下限。王立群透露，其公司将in vivo CAR-T与IPSC-NK、IPSC-T视为三个不同层次的布局，“discovery现在可能大部分都在做in vivo，因为其他东西已经到了一定程度，临床的人肯定现在在做临床的项目，生产的人可能就在负责生产临床的样品，它是不同的功能与定位“。杨林则表示，博生吉医药目前主要聚焦两大方向，一个就是自体的CD7 CAR-T，另一个就是in vivo CAR-T，“基本上90%的精力都放在in vivo CAR-T上了，因为自体CD7-CART已经进入到后期临床，可以按照相对比较成熟的体系去推进。”“为什么CD7 CAR-T这个管线我不放弃，那是因为如果in vivo CAR-T真的能颠覆自体CAR-T的话，而非要挑选一个颠覆不了的自体CAR-T，那就是CD7-CAR-T了，因为CD7 CAR-T是针对T细胞的肿瘤，包括T细胞来源的白血病和淋巴瘤，针对这类适应症的in vivo CAR-T是无法在体内生成的。”杨林具体阐释道。不同的企业有不同的资源分配策略，在这种情况下，如何去定位一家in vivo CAR-T公司，并合理对新兴技术进行估值，也成为研讨会关注的焦点。戚飞指出，所有特别早期阶段的管线，尤其是在PCC（临床前候选化合物）之前的状态，很难给出过高预期估值。“但是为什么我认为很多公司去做in vivo CAR-T有意义呢？因为多数公司基于前期管线积累，在人才、技术、资源上都有一定基础，in vivo CAR-T相当于是第二曲线的探索，有可能把自己的公司推上了一个新的台阶”。基于此，戚飞提出了两种估值思路：要么以公司原有业务和管线讨论估值，把体内CAR-T作为bonus，要么将体内CAR-T业务单独分拆为NewCo，“但一个PCC前的东西，很难给到太高的估值，建议大家也不要在早期过于纠结，备齐粮草往前冲才有机会”。如果说战略选择是方向性的考量，那么技术路线的抉择则是对未来的实质性押注。实现in vivo CAR-T递送面临严苛要求：必须精确靶向T细胞、实现高效基因转导并确保低毒性——这决定了in vivo CAR-T领域的角逐，本质上是一场递送技术的军备竞赛。面对如此高技术壁垒，科学界与产业界正在探索诸多不同的技术路径，目前，最主流的技术策略分为两条：一个是基于慢病毒的技术体系，另一个是基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送系统。今年8月，思路迪医药与楷拓生物正式签署战略合作协议，双方基于思路迪医药的自研具有自有知识产权的AI+mRNA研发平台和脂质体递送系统（3D-LNP），与楷拓生物的mRNA规模化生产优势和经验，深化靶向LNP递送（tLNP）、肿瘤疫苗、in vivo CAR-T/NK等领域的合作。程增江当场把问题抛给了思路迪医药董事长兼CEO龚兆龙，“印象中思路迪医药是做抗体的，是怎么走到in vivo CAR-T的路上来的？”龚兆龙将其转型形容为'顺势而为的自然拓展'，他系统分享了思路迪医药从抗体到mRNA疫苗，再到LNP技术，最终水到渠成地进入了in vivo CAR领域的全过程。在他看来，基于LNP路线开发in vivo CAR-T的核心要素涉及三部分：mRNA平台、LNP平台、抗体平台，“过程中我们形成了这些平台能力，当我们把这些技术平台拼在一起，变成一个崭新的分子，而这个分子可以执行已经在体外验证的一个疗效非常好的治疗手段，我觉得这个非常有价值。”经纬创投董事总经理孙凌皓对此表示认同，并进一步指出：LNP-mRNA路线确实是一种综合能力，三者若非要排序，“目前我们的初步判断是，递送技术是其中最为核心的环节。”至于病毒路线，他强调应更关注团队背景，比如：团队对病毒载体及靶点生物学层面的理解深度。简单用数量来看，尽管当前布局LNP路线的国内企业更多，但支持慢病毒路线的一派，似乎拿出了更实打实的支撑数据。易慕峰创始人、董事长兼CEO孙敏敏提到，从疗效为王的角度来看，in vivo CAR-T要能够实现CAR-T持续扩增，能够有非常强的疗效，才有它的意义，也正是基于此，易慕峰坚定地选择了慢病毒载体的路径。在她看来，即使是针对自身免疫疾病，慢病毒载体也展现出独特优势，“目前MNC收购的慢病毒载体更多，且从数据来看，慢病毒载体已经有临床的验证（Esobiotec在《柳叶刀》的文章），而LNP-mRNA还没有人体数据，基于猴子的数据虽然看到B细胞能清除，但还没有重置，我们看中自体CAR-T用于自免的适应症，就是看中了它能够使B细胞重置。”杨林对此持相似看法，他坦言：“长期深耕CAR-T领域，会不自觉地形成某种‘执念’——总会把CAR-T细胞在体内的扩增能力与持久性看得很重。”他指出，无论是LNP还是慢病毒载体，最终发挥治疗作用的依然是CAR-T细胞本身；而CAR-T的疗效，从根本上源于其药物动力学的表现，尤其是两个关键参数：Cmax（血药浓度峰值）和AUC（药时曲线下面积）。在他看来，通用型CAR-T目前疗效不及自体CAR-T，问题恰恰出在Cmax和AUC这两个核心指标上，而LNP路线目前仍面临一大挑战：由于mRNA不具备整合能力，只能短暂表达，经转染的T细胞本身不会增殖，导致无法形成持续存在的CAR-T细胞群体。基于此，以及团队对两条路线的亲身尝试，杨林对LNP技术路线持相对谨慎的态度，但他也强调，并不低估该领域的创新潜力：“有这么多顶尖团队投身LNP赛道，我相信最终一定能找到解决方案。”站在第三方投资机构的视角，戚飞的态度转变历程尤为典型。他回顾道，早在2021年底团队初接触这一领域时，曾有同事推荐靶向LNP的项目，“我当时第一反应是‘天马行空’。”然而短短三个月后，随着《科学》期刊发表Upenn团队的相关论文，早期数据逐渐浮出水面。“这时候我们必须尊重科学事实，”戚飞坦言，“数据虽然早期，但已经显示出足够的苗头和机制上的可行性。”他表示，尽管团队持续关注该领域数年，但今年市场的火热程度仍超出预期。在被问及个人倾向时，他表示：“原本内心更倾向LNP，直到EsoBiotec公布人体临床数据。”他承认，团队内部也有过分歧和讨论，形成了支持不同路线的观点，但站在早期投资的角度，一切皆有可能：事实上在投资的企业中，据悉已有六七家在做in vivo CAR-T的探索，LNP与慢病毒路线几乎各占一半。整体而言，企业对技术路线的选择既基于团队背景，也取决于适应症规划。正如现场一位专家所言：“体内CAR-T到底选用何种递送系统，必须与目标适应症匹配——如针对慢性病，需长效表达，现阶段病毒载体可能更优；若追求短期、大量表达，则mRNA可能胜出。”当然，这场技术竞赛并非全然的零和游戏，现场再度援引杨林了在T20+大会演讲时所作的比喻，“LNP可能是先甜后苦，很多问题还没暴露，慢病毒可能是先苦后甜，一开始改造时很多挑战，但后续它的CMC体系非常成熟，临床上暴露的问题也很充分”。当科学探索遇上监管现实，如何平衡创新与风险成为关键课题——监管层面面临的挑战同样成为讨论的焦点。多位与会专家纷纷表示，于in vivo CART开发而言，从研发到监管，对这个领域都是全新的，肯定是可行的技术路线，而不是短期炒概念，只是仍需要很长时间去走。昌平实验室研究员、CDE前审评专家高建超在讨论时发言，新技术能否解决临床上未满足的临床需求，是评估其未来临床价值的核心。在他看来，不同疾病领域——例如实体瘤、血液肿瘤和自身免疫性疾病——临床评价时对安全性和有效性的考量标准不尽相同，举例来说，在安全性方面，在自免等非恶性肿瘤疾病中，对基因组插入突变相关继发肿瘤风险的容忍度会低于晚期恶性肿瘤患者。业界需要关注的是，与其他竞争性治疗手段（如自体来源CAR-T，同种异体来源CAR-T，TCEs，TILs，溶瘤病毒等）相比，in vivo CAR-T最适于满足哪些临床场景，或为患者带来哪些新的更佳的治疗体验，是研发团队需要不断思考和追求的目标，也是决定其长期发展空间的决定性因素。总体而言，临床评价是以疾病和患者为核心，基于患者未被满足的临床需求和每一个疾病领域现有治疗及在研疗法的优缺点，以及新技术的治疗特点和实际获得的试验数据，例如缓解率和缓解深度、长期疗效持续情况、短期毒性和长期安全性风险等，来判断新技术的适用性以及临床价值。就监管创新方面，另一位产业人士也提出了大胆设想：“现有监管体系不完全满足in vivo CAR-T的审评审批”。他建议考虑将GMP标准纳入GCP标准中，“因为于in vivo CAR-T而言，人体本身就是一个生产车间”。此外，该发言者还提出，中国企业应该全球布局：“in vivo CAR-T不应该基于单一审评审批机构来考虑的，针对若干个审批机构，把中国的数据按照ICH-GCP国际标准做，同时一开始就考虑多人种的问题，争取中国的公司在全世界首个拿到in vivo CAR-T的批准。”![]()
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尽管面临诸多挑战，与会专家对中国在in vivo CAR-T领域的机遇普遍持乐观态度。戚飞表示：“如果这个事儿大方向能成功，那在中国发生的概率是很高的”。他指出，中国有良好的CRO、CDMO和IIT资源，以及强大的执行力，最终拼的是科学创新能力。他将中国企业目前的探索比喻为“饱和式研发”，类似于《流浪地球》中的多方尝试策略。时间预期方面，戚飞认为：“这个领域的科学难度是很高的，可能不是简单follow的逻辑，现在大家手头的都叫1.0版本，可能要到2.0、3.0甚至是5.0的版本才会成功”，预计还需要一两年甚至更长时间。整体来看，in vivo CAR-T疗法的崛起不仅仅是一项技术创新，更代表着整个医疗范式的转变。从复杂的体外操作到简化的体内编程，从个性化治疗到通用型药物，这场变革将重新定义细胞治疗的未来。然而，正如所有颠覆性技术一样，in vivo CAR-T的发展之路不会一帆风顺。技术路线的选择、监管框架的建立、商业模式的探索，这些都需要时间验证。在这个充满不确定性的时刻，或许最需要的是开放的心态和务实的精神。正如一位与会者所言：“这个领域的技术水很深，需要扎实做好基础工作，而不是盲目追赶风口。”当技术的星辰大海遇上资本的理性之光，in vivo CAR-T正在书写属于自己的故事。这个故事关于创新，关于坚持，更关于对更好医疗未来的不懈追求。
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