上月下旬，美国化学会(ACS)2025秋季会议圆满落幕，本次会议中首次披露了13款小分子药物的化学结构，汇聚了辉瑞、诺华、阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、吉利德科学等大药厂研发的前沿成果，毕得医药持续跟踪药化动态，主动储备热点药物研发所需分子砌块。本次披露的新药覆盖了镰状细胞病(SCD)、心力衰竭、癌症等多个治疗领域，分子结构设计上展现出显著的创新性，毕得梳理出合成所需分子砌块信息以飨读者。

首创的 WEE1 激酶分子胶降解剂

查看毕得相关分子砌块产品

近年来，CRBN分子胶药物研发领域显著扩展，已能够选择性降解包括激酶在内的多种蛋白中的生物相关靶点，毕得持续关注该领域的前沿进展。BMS-986463是一款潜在”first-in-class”的WEE1靶向蛋白降解剂。WEE1是关键的细胞周期调控激酶，也是颇受关注的抗癌靶点。BMS-986463具有WEE1-CRBN-DDB1三元复合物结构，是高效且选择性极佳的候选分子。在小鼠与大鼠异种移植瘤模型中，BMS-986463表现出显著的抑瘤效果，并建立了清晰的药代、药效与疗效关系，伴随持续的WEE1降解和磷酸化CDK2降低。目前，BMS-986463已进入1期临床试验。

强效选择性 α4β7 抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

炎症性肠病(IBD)的发生与肠道T细胞的异常聚集密切相关，而α4β7整合素正是介导这一过程的关键分子。它通过与肠道内皮细胞上的MadCAM-1结合，引导T细胞迁移至发炎组织。GS-1427能以皮摩尔级活性高效阻断α4β7与MadCAM-1的相互作用，并具有高度选择性。在动物实验中，GS-1427表现出与抗体相当的体内活性，能够有效减少T细胞进入肠道发炎区域，并在小鼠IBD模型中展现出显著疗效。目前，GS-1427已进入溃疡性结肠炎的2期临床试验。

首创的 PIP4K2C 降解剂

查看毕得相关分子砌块产品

LRK-4189是一款潜在”first-in-class”小分子降解剂，专门靶向脂质激酶PIP4K2C，用于治疗微卫星稳定型结直肠癌及其他实体瘤。PIP4K2C已被证实与结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的不良预后密切相关，LRK-4189能够选择性降解PIP4K2C，在人体原代细胞中展现出亚纳摩尔级的高效活性。在体内实验中，LRK-4189表现出剂量依赖性的药代动力学和药效学特征，作为单药即可在多种结直肠癌模型中产生明显疗效，并与一线化疗药物展现出协同作用。在来源于患者的肿瘤类器官模型中，约50%的样本对LRK-4189有应答，且微卫星稳定型结直肠癌的应答率优于对照获批药物(35%)。目前，LRK-4189计划于2025年第四季度启动1期临床试验。

新型 AMPKγ3 激活剂

查看毕得相关分子砌块产品

PF-07293893是一款新型、选择性作用于AMPKγ3亚型的激活剂，用于治疗心力衰竭。AMPK作为细胞能量代谢的关键调控因子，在促进脂肪酸合成、线粒体生成等过程中发挥重要作用，因此成为多种疾病的重要靶点，毕得长期跟踪该靶点药物研发动态。PF-07293893表现出良好的选择性和体内药效。目前，PF-07293893已完成1期临床试验。

靶向趋化因子受体 CX3CR1 拮抗剂

查看毕得相关分子砌块产品

CX3CR1受体是一种表达于单核细胞、白细胞、巨噬细胞、NK细胞及记忆效应T细胞的趋化因子受体。心力衰竭患者心脏中CX3CR1/CX3CL1表达水平升高，而CX3CR1拮抗剂有望通过免疫调节CX3CR1/CX3CL1轴改善心衰患者的心功能。AZD0233是一款靶向趋化因子受体CX3CR1的新型小分子，具备优越的理化性质、更稳定的代谢表现、更低的毒性风险。在扩张型心肌病小鼠模型中，AZD0233能够提升心脏收缩功能，减少心脏巨噬细胞浸润及纤维化瘢痕形成，显示出良好的治疗潜力。当前，AZD0233已进入1期临床试验。

克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)

拓扑异构酶II抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

IID432是一款在研小分子，用于治疗美洲锥虫病。研究人员在诺华化合物库中通过表型筛选，发现了一类对锥虫寄生虫具有快速杀灭作用的氰基三唑化合物（CT），该类化合物可选择性抑制克氏锥虫的拓扑异构酶II，从而阻断DNA复制。在这一系列化合物中，IID432表现尤为突出。它在体外实验中展现出极强活性(EC₅₀仅8 nM)，并能在停药后实现无复发的寄生虫清除。IID432已顺利完成大鼠和猴子安全性研究，即将进入临床1期试验阶段。

靶向泛 SIK1-3 抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

SIK1-3在免疫细胞中发挥双重作用，一方面促进炎症反应，另一方面又抑制免疫调节因子的产生。因此，通过抑制SIK活性，可以在降低过度炎症的同时增强免疫耐受，从而为炎症性肠病(IBD)治疗提供新的解决思路。考虑到全身范围内的SIK抑制可能带来的副作用，研究团队采用了定向于结肠的策略：通过分子设计与改良释放技术，使药物在结肠组织中实现高效的SIK抑制，而在血液循环中的药物浓度则被尽量降低，以提升安全性。PF-07899895兼具高效力、良好溶解度和透过性，不仅在体外表现出强效的全SIK抑制活性，还在动物模型中验证了显著的治疗效果。目前，该抑制剂已进入1期临床试验。

强效靶向 FGFR2 抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

TYRA-200是一款专门靶向FGFR2的新型共价抑制剂，旨在突破现有疗法面临的耐药瓶颈。FGFR2在细胞发育、分裂和分化过程中发挥重要作用，其基因变异已被证实与肝内胆管癌(iCCA)的发生发展密切相关，其中约10%–15%的iCCA患者存在FGFR2融合。TYRA-200不仅能抑制野生型FGFR2，还能覆盖几乎所有临床上已发现的耐药突变位点。目前，TYRA-200已进入1期临床试验。

特发性帕金森病患者成像的

新型高亲和力α-突触核蛋白PET配体

查看毕得相关分子砌块产品

[¹¹C]MK-7337是一款新型正电子发射断层显像(PET)放射性配体，专门用于帕金森病相关α-突触核蛋白病理的成像。在A30P突触核蛋白过表达小鼠、非人灵长类动物以及相关人类组织的实验中，该先导分子均表现出理想的结合特性。该化合物目前已展开了首次人体临床成像研究，以验证其在中轻度帕金森病患者中检测病理相关影像的可行性。

β-catenin/TCF4相互作用抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

FOG-001是一款创新型肽类药物，旨在解决长期困扰肿瘤治疗的β-catenin靶点难题。Wnt信号通路的异常激活在至少15%的癌症中出现，且常与预后不良及免疫治疗耐药相关。然而，β-catenin位于细胞内部，既无法被抗体等生物大分子直接作用，也缺乏典型的小分子结合位点，因此长期被视为“不可成药”靶点。研究团队通过设计超稳定的α-螺旋肽(helicons)，成功开发出FOG-001。该分子在骨架上引入多重环化结构，以保持稳定螺旋构象，并通过一系列修饰，实现脂溶性调控和细胞质暴露。同时，在与β-catenin结合的关键位点引入非天然氨基酸，使其具备皮摩尔级结合力。FOG-001能够阻断β-catenin与TCF转录因子的相互作用，从而抑制Wnt信号通路，并在依赖该通路的细胞中显著抑制增殖，而对β-catenin缺失细胞无影响。药代动力学研究显示，FOG-001具备每周给药的潜力，且避免了常见肽类药物的快速经肾清除问题。在体内实验中，它不仅有效调控AXIN2、c-MYC等下游基因，还在多种携带Wnt通路突变的患者来源移植瘤模型中实现肿瘤回缩，且耐受性良好。目前，FOG-001已进入1/2期临床试验。

选择性 WRN 共价抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

MOMA-341是一款具高选择性的共价抑制剂，靶向WRN蛋白。研究表明，在具有高微卫星不稳定性(MSI-H)的肿瘤中，WRN对于肿瘤细胞的生存至关重要，而在正常组织中并非必需，因此通过抑制WRN，有望实现对肿瘤的精准打击并降低对正常细胞的影响。在研发过程中，团队利用DNA编码化合物库筛选出可诱导WRN非活性构象的可逆性变构抑制剂，并进一步设计了基于结合口袋中半胱氨酸727的共价化合物，最终MOMA-341被确立为临床候选药物。在多种MSI-H的异种移植瘤模型中，口服低剂量MOMA-341即可显著抑制肿瘤生长。目前，该药物已进入1期临床试验。

首创双靶点ZBTB7A/WIZ分子胶降解剂

查看毕得相关分子砌块产品

BMS-986470是是一款首创的分子胶双降解剂，靶向ZBTB7A和WIZ进行降解来诱导胎儿血红蛋白（HbF）的表达，用于治疗镰状细胞病。临床前动物药效显示：在人红细胞生成的小鼠模型中，BMS-986470不影响人成红细胞分化，并显示出hZBTB7A和hWIZ蛋白的显著剂量依赖性降低，以及F细胞和γ-珠蛋白表达的增加。BMS-986470目前正在镰状细胞病患者中进行I期临床评估。

靶向 DLL3 抑制剂

查看毕得相关分子砌块产品

ETN029是一款新型大环肽类药物，专门靶向非典型Notch配体DLL3。DLL3在SCLC、NEPC等肿瘤细胞表面高度选择性上调，但其表达密度较低，给药物开发带来挑战。研究团队针对这一难点，设计了结合力极强且解离速率极慢的大环肽分子，以增强肿瘤结合效率。该分子对人DLL3具有皮摩尔级亲和力与高度特异性，在SHP-77及DLL3表达的细胞系中均表现出显著的结合和内吞作用，而在阴性对照细胞中几乎无结合。在SHP-77异种移植瘤小鼠模型中，ETN029放射性偶联物可快速富集并长时间滞留于肿瘤组织。在多个动物模型中，单次低剂量ETN029放射性偶联物即可诱导显著肿瘤回缩并延长生存期。ETN029目前正在1期临床试验中接受评估。