STAT6（Signal Transducer and Activator of Transcription 6，信号转导子和转录激活子 6），其在信号转导网络中具备核心调控作用，已经是过敏性疾病、炎症性疾病及部分肿瘤领域里的 “明星靶点”，并且近期在药物研发中频频出圈。

STAT6是 STAT 家族成员中功能高度特异的转录因子。其由847 个氨基酸残基构成，结构上包含 6 个高度保守且功能明确的结构域，各结构域协同作用实现 “信号接收 - 转导 - 转录激活” 的完整功能，也是靶向药物设计的核心位点。

STAT6 作为 JAK/STAT 信号通路中的关键分子，其激活也具有严格的信号依赖性，主要受 IL-4 和 IL-13 两条细胞因子信号通路触发，核心过程可概括为 “受体结合 - 蛋白磷酸化 - 核转位转录” 三步。

以 IL-4 激活为例，IL-4 以高亲和力和由IL-4Rα和γc构成的Ⅰ型受体复合物相结合，受体二聚化后，会招募并激活相关的 JAK 家族成员(JAK1、JAK3)。激活的 JAKs 会使受体酪氨酸磷酸化，从而形成STAT6的结合位点，STAT6被JAKs磷酸化后，其构象将发生关键变化，其 SH2 结构域可特异性结合另一个 pSTAT6 的磷酸化 Tyr641 位点，形成同源二聚体。pSTAT6 二聚体通过核孔复合体进入细胞核，凭借 DBD 结构域特异性结合靶基因启动子的 “STAT6 响应元件”，并通过 TAD 结构域招募转录共激活因子，启动下游靶基因的表达。然而，STAT6异常激活或功能失调与过敏性疾病、炎症性疾病及部分肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关，已成为近年来靶向药物研发的热点。

STAT6 作为疾病发生机制中的核心分子，其靶向药物的研发已成为医药领域的重要方向，也蕴藏着庞大的市场机遇。近年来，全球制药企业与国内外研发公司已展开深度合作，BD动作不断，其中吉利德^[2]与LEOPharma以高达17亿美元达成口服小分子STAT6抑制剂开发交易；赛诺菲分别与Recludix及Nurix公司达成交易，分别支付5000万美元及1500万美元预付款而获得REX-8756^[3]和NX-3911^[4]的研发权益；强生与日本Kaken公司达成合作，获得其临床前阶段药物 KP-723 的开发权益，为此支付 3000 万美元预付款及最高 12 亿美元的里程碑金额^[5]。这些跨国制药巨头（MNC）的积极布局，也正说明了STAT6药物研发的市场价值，也吸引众多药物研发企业进入此药物研发的赛道上，力求抢占先发优势，角逐未来市场的主导地位。

当前药物研发方向主要围绕 “抑制 STAT6 激活” 展开，技术路线包括小分子抑制剂、PROTAC、 siRNA等，目前全球已有多款 STAT6 靶向药物进入临床前或临床研究。

表1  研发管线 ^[1]

未来 3-5 年，随着各个大药企 I/II 期临床数据的陆续公布，STAT6 有望会成为继 JAK、TYK2 之后，自身免疫领域的又一 “重磅靶点”，这也将会吸引更多的药企进入STAT6药物研发的“战场”。

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