双剑破局：解码 ADC 药物 Dual Payload 的协同创新与挑战|专访李黎博士
近年来，ADC（抗体偶联药物）研发如火如荼：全球已上市19款，300余款正冲刺临床，更有上千款候选分子蛰伏实验室。然而，ADC药物仍面临诸多挑战：耐药性的出现、治疗响应率不足、药物毒性导致的不良反应等问题为ADC药物的研发提出了新的要求和方向。面对这些挑战，双载荷 ADC（dual payload ADC）作为下一代新技术突破逐渐崭露头角，通过两种不同载荷的 '弹头' 设计，为克服肿瘤耐药性和提高药效降低毒性提供了全新解决方案。 Q1 从临床困境出发：为什么需要 dual payload ADC？ 首先搞清楚什么是 dual payload ADC。简单来说，dual payload ADC 是通过特定连接子将两种不同的载荷，按特定比率精准偶联到靶向抗体上的药物递送体系，以实现 “1+1>2” 的协同药效，或者克服耐药性的目的。 ADC 药物的研发始终在 '疗效 – 安全 - 耐药' 的三角关系中寻找平衡。临床数据已经敲响警钟 ——TROPION-PanTumor01 研究显示，接受过拓扑异构酶 I 抑制剂（Topo1i）类 ADC 治疗的患者，对后续其他同机制 ADC 的响应率仅 15%，远低于初治患者的 40%。这种 '有效载荷交叉耐药性' 揭示了单载荷 ADC 的致命弱点：肿瘤细胞只需通过单一机制（如靶点突变或外排泵激活）就能逃逸杀伤。dual payload ADC 通过两种不同载荷的协同作用，不仅能提高杀伤效率，更能显著提升肿瘤细胞的耐药门槛 —— 需要同时逃逸两种机制的杀伤，概率显著增加。 Q2 协同设计的科学逻辑：如何为 ADC 配备 '双弹头'？ 对于双载荷ADC的设计，载荷的选择与组合是关键。双载荷组合绝非简单的 '1+1' 堆砌，需要建立在对肿瘤发病机制和药物作用及耐药机制的深刻理解上。 通过双载荷或多靶点策略实现协同效应，例如双载荷ADC同时携带两种不同载荷（如微管抑制剂+DNA损伤剂），针对肿瘤细胞的分裂和DNA复制双重打击。Araris Biotech 正在研发的三载荷 ADC 采用两种拓扑异构酶 I 抑制剂（TOP1i）与微管蛋白抑制剂的组合，通过 DNA 损伤与细胞分裂阻断的双重机制实现协同杀伤，这种组合在临床前 PDX 模型中对单药耐药肿瘤展现出显著抑制效果。 目前爱思益普平台也通过拓扑异构酶 I 抑制剂（TOP1i）与 不同DDR抑制剂（DDRi）的组合，基于结直肠癌的cell panel，系统化筛选发现TOP1 抑制剂与 DDR 抑制剂的组合在某些细胞中呈现出显著的协同杀伤效果（HSA > 10）。而且，我们还发现了未报道过协同作用的新组合，新组合在克服耐药上的能力也在进一步的验证中。 Q3 您提到cell panel。请问爱思益普是如何利用 ICECP CELLPANEL®平台支持dual payload ADC的筛选评价呢？ 爱思益普 ICECP CELLPANEL®平台细胞库，包括超过30 种常见癌种的 600 + 个天然肿瘤细胞系，100+正常组织细胞系，400+基因编辑细胞系以及数十株耐药株，且拥有丰富的单药和联用、2D/3D cell panel项目经验。另外，爱思益普拥有全国领先的DDRi药物筛选评价平台，而DDRi是ADC dual-payload的重要组成类型。我们在DDRi cell panel、多肿瘤类型cell panel以及dual-payload筛选项目积累了大量的阳性对照药测试数据，可结合肿瘤类型、靶点表达情况、基因突变注释等，为相关payload类型项目的细胞选择提供参考。我们高效的cell panel项目管理，可使合作伙伴在项目质量、时间和成本等多维度获益。 对于双载荷ADC，我们不仅需要评估每个单一payload的药效，更需要研究它们之间的协同作用。理想的组合应该是在多种肿瘤模型中表现出两个单药的协同效应，而不仅是它们的叠加效应。联用cell panel的研究是dual-payload早期开发的重要手段。此外，dual-payload可能通过影响不同信号通路来实现协同杀伤肿瘤细胞的作用，我们还可以进行相关作用机制的生信分析及生物标志物的研究。 克服耐药是dual-payload ADC期待解决的另一主要问题。爱思益普已构建的DDRi、ADC及payload相关耐药株，可以为dual-payload提供克服耐药的评估。耐药株的构建周期一般较长，我们已构建的耐药株都会进行测序并做相关生信分析。耐药株平台不仅大大节省了合作伙伴的耐药株开发时间，还可以提供基本的耐药MOA研究结果。 Q4 研发热点与挑战：双载荷 ADC 的未来方向？ 双载荷ADC代表了ADC技术的重要迭代方向，其核心价值在于协同作用增加药效和克服耐药性。尽管目前仍面临技术复杂性和安全性挑战，但随着连接子、抗体工程等底层技术的突破，以及临床数据的积累，未来有望在实体瘤治疗中占据重要地位。对于整个ADC领域的未来，还是充满信心。ADC领域近年来经历了快速的技术进步与认知提升，尤其是在有效载荷的创新与发展上。双载荷ADC是继双抗ADC之后，抗肿瘤领域难能可贵的潜力研究方向，给创新药领域带来了更大的想象空间。” 随着辉瑞、罗氏等MNC战略布局双载荷ADC，以及资本市场对这一领域的持续加注，双载荷ADC有望引领下一波创新药出海浪潮。李黎博士总结道：“科学探索永无止境。双载荷ADC不仅是对现有技术瓶颈的突破，更是对精准抗癌理念的深化。未来，我们期待这一技术能够为肿瘤患者带来更有效、更持久的治疗选择。”在中国创新药迎来十年蜕变之际，以双载荷ADC为代表的新一代技术正彰显着中国生物科技在全球创新舞台上的崛起与引领。
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